El relato detalla la trascendental expedición que partió en 1519 desde Sanlúcar de Barrameda y culminó en 1522, en el que Pigafetta narra con meticulosidad las diferentes etapas de la travesía, desde las Islas Canarias hasta las costas de Brasil y Argentina, destacando el paso por el Estrecho de Magallanes y la exploración de islas en el Océano Pacífico, como las Marianas y las Filipinas, hasta alcanzar las Islas Molucas, donde cargan las naves con las preciadas especias antes de regresar. La escritura de la Relación es una literatura que no solo es narración de la experiencia directa de un viaje: las aventuras y desventuras de la tripulación durante la travesía, la descripción de los lugares y de las gentes de las diferentes etapas, es también el descubrimiento de un nuevo mundo de palabras y de cosas y de una tradición literaria que desde la antigüedad clásica se prolonga hasta hoy.